https://orcid.org/0000-0002-7194-4346https://orcid.org/0000-0003-4989-1476https://orcid.org/0000-0003-2964-0602La eritropoyetina es una hormona glicoproteica, utilizada como terapia biológica cuya función principal es la regulación del proceso de la eritropoyesis y la inhibición de la apoptosis, es usada también como método de dopaje al aumentar la masa eritroide lo cual mejora las capacidades físicas en competencia de los caballos de carrera. Sus adversos que van desde la formación de coágulos hasta la muerte del animal. La investigación, tuvo como objetivo describir las implicaciones de la eritropoyetina como terapia biológica y/o método de dopaje de caballos de carrera; que desarrollada mediante la búsqueda de artículos en revistas científicas y bases de datos como Elsevier, pubmed y scielo validando palabras claves en DeCS como altitud, caballos, doping, eritropoyetina e hipoxia, teniendo en cuenta criterios de inclusión como la vigencia en tiempo seleccionado y la exclusión de textos incompletos, obteniéndose como resultado la identificación de 80 artículos relacionados con los criterios de inclusión, de los que se seleccionaron los 40 más relevantes y finalmente se concluyó que la eritropoyetina es una hormona fundamental que induce al comienzo de la eritropoyesis, aumenta la masa eritrocitaria y mejora el transporte de oxígeno a los tejidos; de manera ilícita mejora el desempeño en competencia y expone al animal a efectos secundarios y al personal responsable con implicaciones éticas y legales.
Erythropoietin is a glycoprotein hormone, used as a biological therapy whose main function is the regulation of the erythropoiesis process and the inhibition of apoptosis. It is also used as a doping method which improves competitive physical capacities of race horses by the increasing of the erythroid mass. Its adverse effects ranging from clot formation to the death of the animal. The research was aimed to describe the implications of erythropoietin as biological therapy and / or method of doping of racehorses. It was developed by searching for articles in scientific journals and databases such as Elsevier, pubmed and scielo validating key words in DeCS such as altitude, horses, doping, erythropoietin and hypoxia. Moreover, the inclusion criteria such as validity in selected time and the exclusion of incomplete texts were taken into account. As a result, the 80 articles related to the inclusion criteria were identified, from which the 40 most relevant were selected. Finally, it was concluded that erythropoietin is a fundamental hormone that induces the onset of erythropoiesis, increases erythrocyte mass and improves oxygen transportation to the tissues; besides, unlawfully, it improves competition performance, exposing the animal to side effects and the responsible personnel to ethical and legal implications.
La eritropoyetina (EPO) es una hormona glicoproteica cuya función principal es la regulación del proceso de la eritropoyesis mediante el control de la proliferación, diferenciación y supervivencia de los progenitores eritroides. La EPO es usada como método de dopaje tanto en la medicina veterinaria como en la humana, que tiene como finalidad el aumento de la masa eritroide para una mayor captación de oxígeno, incrementando las capacidades físicas en competencia; sin embargo, la EPO se comporta como un factor de riesgo al ser administrada al animal y puede llegar a consecuencias muy graves o incluso la muerte (Aguilera, 1988). Por otra parte, también es usada como método terapéutico debido a sus múltiples funciones biológicas entre las cuales se encuentra la regulación de oxígeno para la función normal del organismo (Zanguña, Peralta y Cruz, 2016), el tratamiento para la anemia asociada con insuficiencia renal crónica, la protección de los tejidos a la isquemia entre otras.
La hipoxia se define como la disminución de los niveles de oxígeno disponible para las células del organismo, esto es debido a la exposición a alturas superiores de 1.700 m.s.n.m. con disminución de la presión parcial de O en el aire y el subsecuente incremento en la eritropoyetina en circulación es 2 considerado como un modelo bien estudiado y un paradigma de respuestas que involucran al organismo en su conjunto y pueden tener consecuencias diferentes en la salud y en la enfermedad. La hipoxia transitoria se produce mediante la realización de ejercicio o sepsis, y la hipoxia crónica se presenta por exposición a grandes alturas sobre el nivel del mar. Todo organismo vivo posee un mecanismo de homeostasis de oxígeno esencial para la producción de energía y supervivencia el cual es identificado como el factor inducible por hipoxia (HIF-1) que al activarse en disminución de oxígeno incrementa la expresión de genes específicos e induce cambios hormonales e incrementa la actividad enzimática (Caramelo et al.,2006). Por esta razón el objetivo de esta revisión es describir las implicaciones de la eritropoyetina como terapia biológica y/o método de dopaje de caballos de carrera.
Para lograr los propósitos de la investigación, se realizó la revisión de artículos científicos en inglés y español en bases de datos y revistas científicas iberoamericanas y bases de datos como Elsevier, Pubmed y Scielo, validando palabras claves como altitud, caballos, doping, eritropoyetina e hipoxia en DeCS (Descriptores de Ciencias de la Salud) y MeSH. Se efectuó un análisis bibliométrico de los artículos encontrados para su clasificación por tema de interés, autores y fechas de publicación. Como criterios de inclusión se tuvo: artículos de los años 2014 a 2019 en los idiomas español e inglés, y como criterio de exclusión: artículos que se encuentre el texto incompleto. Se emplearon artículos de años anteriores como aporte a la historia del tema a tratar.
Generalidades de Eritropoyetina
La EPO es una hormona glicoproteica considerada como el principal regulador fisiológico del
proceso de maduración y diferenciación de los progenitores hematopoyéticos eritroides, está
compuesta en el 70% de proteínas y 30% de carbohidratos, con 166 aminoácidos y peso molecular de
34-39 kilo Dalton (Kd) y circula en el plasma con una vida media de 7-8 horas (Caramelo et al.,
2006). Se produce primariamente en las células peritubulares de la corteza renal, sin embargo,
también se pueden producir pequeñas cantidades en los hepatocitos que rodean la vena hepática
central y existen evidencias que tiene lugar a una pequeña contribución adicional por parte de los
macrófagos de la médula ósea, los astrocitos, los ovarios y testículos (Bernal y Cruz, 2014; Burgos et.
al, 2004). Zanguña y colaboradores en 2016 evidencian que además del riñón, el hígado es el
principal órgano productor de eritropoyetina en el feto.
Los primeros estudios sobre la EPO se centraron en los procesos que previenen la apoptosis de los precursores de los eritrocitos, especialmente en condiciones hipóxicas. Las células producen y secretan el factor inducible por la hipoxia (HIF-1), que es un complejo proteico y heterodímero relacionado con la transcripción que regula el incremento de genes específicos en presencia de bajas concentraciones de oxígeno (Bao et. al., 1999; Semenza, 2009).
La EPO también tiene un impacto en la diferenciación de las células neuronales y es esencial para el desarrollo neurológico normal (Rangarajan y Juul, 2014; Zhu et al., 2009). En modelos animales, la EPO aumenta la proliferación de oligodendrocitos (Zhang et al., 2010); además, tiene efectos neurotróficos, como la estimulación del recrecimiento axonal, la brotación dendrítica y la actividad eléctrica (Nekoui, et al., 2015).
Por otro lado, la EPO puede desempeñar un papel importante en la trombocitopoyesis ya sea por inducir tanto la síntesis de ADN de los megacariocitos, como aumentar los procesos de formación citoplasmática y tener efecto sinérgico con la trombopoyetina para aumentar la proliferación de las unidades formadoras de megacariocitos (Broudy et al., 1995).
La EPO aparte de tener un papel fundamental en la eritropoyesis, cumple otras funciones como el uso terapéutico ya que está disponible comercialmente como eritropoyetina humana recombinante (rhEPO). Su principal indicación es para pacientes con anemia asociada a insuficiencia renal crónica, además de forma ilícita es utilizada como agentes dopantes en humanos y animales principalmente en caballos (Geor y Weiss, 1993).
Eritropoyesis
La eritropoyesis es un proceso que involucra entre el 10 y el 30% de las células hematopoyéticas de la
médula ósea, se realiza a partir de células madres pluripotentes mediante procesos complejos,
inicialmente se originan las células progenitoras morfológicamente indiferenciadas dentro de las que
se encuentran las unidades formadoras de brotes eritroides grandes y abundantes y las formadoras de
colonias eritroides pequeñas y escasas y seguidamente a proeritroblastos y las células precursoras ya
diferenciadas (Ashenden, 2000; Cabrera, 2009). La célula precursora inicial (proeritroblasto o
pronormoblasto) realiza cuatro mitosis durante su proceso madurativo, durante el cual ocurre un incremento progresivo de la concentración celular de hemoglobina (Bozzini, 1991).
A partir de cada proeritroblasto se producen 16 células maduras, el proeritroblasto y su progenie forman una "unidad eritropoyetica" donde el normoblasto ortocromático pierde el núcleo y se transforma en 16 reticulocitos que ingresan como tales al torrente circulatorio; Finalmente, los reticulocitos se desarrollan entre 2-4 días y representan el estadio final de diferenciación de los eritrocitos maduros los cuales permanecerán en la sangre periférica por 120 días (Valdivia y Martínez, 2008; Márquez, Cruz y Vargas, 2018).
El contenido de hemoglobina reticulocitaria (CHr) es el marcador más directo de una adecuada síntesis de hemoglobina, la CHr también ha demostrado ser útil en la detección del doping por eritropoyetina o como un parámetro de control de terapia con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO), utilizada principalmente en pacientes humanos y veterinarios con enfermedad renal crónica (Alonso, 2013;. Cardenas, 2003).
Hipoxia
La medicina a diferentes altitudes tiene gran relevancia en el campo humano como en el veterinario,
ya que es importante conocer cómo influye la variación de la presión atmosférica a diferentes
altitudes sobre el nivel del mar y sobre el organismo de los animales, en este caso los equinos. Varios
aspectos del medio ambiente varían a medida que la altitud aumenta o disminuye, como la presión
barométrica o también conocida como la presión atmosférica, la presión parcial de oxígeno, la
temperatura y la alimentación entre otras (Maxwell y Salnikow, 2004). Cuando existe una
disminución de los aspectos anteriormente mencionados se genera hipoxia en el organismo, la cual
incluye mecanismos como la modificación en la expresión enzimática fundamentalmente un tipo
especial de prolil hidroxilasas y el peróxido de hidrógeno que en condiciones de normoxia inducen la
degradación de factor inducible por hipoxia HIF-1α las cuales se adaptan en la producción de energía
frente a una menor disponibilidad de oxígeno ( Imraya, Wrightb y Subudhie, 2010).
La hipoxia desencadena una serie de señales que inducen la producción de EPO y su incremento sérico;esta hormona llegará a la médula ósea mediante la circulación sanguínea para estimular las células madre pluripotenciales y dar inicio al proceso de maduración eritroide con la intervención del hierro, la vitamina B12 el ácido fólico que se refleja directamente en el aumento de la masa eritroide para luego captar más oxígeno (Cabrera, 2009).
La regulación de la producción de la EPO se realiza con base en los cambios de las variaciones del oxígeno por la adaptación celular a la hipoxia de los factores inducibles por la hipoxia (HIF-1 y HIF- 2) que tiene como función incrementar la transcripción de genes cuyos productos son proteínas que participan en los procesos de angiogénesis, eritropoyesis, proliferación celular, remodelación vascular y metabolismo energético, siendo los responsables de regular el oxígeno (Aguirre, 2013; Pérez et al.,1997 ).
Fisiología del ejercicio en el caballo de resistencia.
Los estudios de las últimas décadas han demostrado un considerable avance en el conocimiento
científico acerca de la adaptación fisiológica del atleta equino al ejercicio. Los numerosos y variados
trabajos en los que ha sido posible caracterizar los cambios fisiológicos y bioquímicos en caballos han sido observados posteriormente a competencias de velocidad, cabalgatas de resistencia,
competencias de polo, de trote y salto. Lo obtenido luego de estos estudios ha demostrado que
durante el ejercicio se producen diferentes cambios en la composición y distribución de los
constituyentes del plasma que reflejan el nivel de adaptación cardiorrespiratoria y metabólica,
destinados a lograr un adecuado aporte de oxígeno a los tejidos, favorecer la remoción de los
productos metabólicos de desecho y facilitar la pérdida de calor generado por el aumento de la
actividad muscular (Martínez, 1989; Bergero, et al., 2005).
Estos cambios presentan una limitada relación con la intensidad del trabajo realizado, la velocidad desarrollada, el tiempo de ejercicio y el nivel de entrenamiento; por lo anterior, el conocimiento adecuado de los fenómenos involucrados en la adaptación fisiológica y bioquímica al ejercicio proporciona las bases para aumentar el manejo de los programas de entrenamiento, la evaluación de la mejora del potencial y facilitar la comprensión de los procesos patológicos derivados del ejercicio (Essén, Gottlieb y Lindholm, 1999; Marlin, 1999).
Debido al prolongado tiempo en carrera, los fenómenos fisiológicos se producen en magnitud única, lo que hace que la competición deportiva genere mayor exigencia metabólica para el caballo. Durante la carrera deportiva el caballo realiza un gran número de contracciones musculares, esto causa que se aumente el metabolismo ya que al ser tan prolongado el tiempo en competencia, se induce a un consumo energético intenso, esto da lugar a la depleción grave de sustratos metabólicos desencadenando fatiga central y periférica (Foreman, 1998; Castejón, et al., 2006).
Doping
El dopaje o doping es el consumo o utilización de sustancias y fármacos prohibidos destinados a
aumentar las capacidades físicas de humanos y animales con el fin de alterar los resultados de las
competiciones en las que participan. Una característica del doping es conseguir una recuperación
rápida durante y después de la competición o por el contrario para disminuir el rendimiento por lo que
se ven involucrados fines lucrativos, reconocimientos nacionales o internacionales (Rodríguez et al.,
2004; Cruz et al., 2009). La necesidad del control antidopaje surgió debido al uso desmesurado de
sustancias o fármacos que generaron en el caso de los humanos el fallecimiento de varios deportistas.
No obstante, los primeros controles analíticos durante competición se realizaron en caballos de
carreras en 1910 (Jaussaund, Audran y Gareau, 1994; TozakI et al., 2019).
Los valores séricos de EPO endógena en caballos atletas como menciona Burgos-Delgadillo (2004) depende de múltiples variables como son las condiciones nutricionales o ambientales, razas, el grado de ejercicio, altura sobre el nivel del mar en la cual vive y entrena el animal, edad, sexo y el fin zootécnico, entre otras; para yeguas de salto, en la Ciudad de México, se establecieron los siguientes rangos de referencia Pre púberes: 5,3-7,9 U/L, púberes: 4,5-7,3 U/L y adultas: 6,5-8,3 U/L; la variedad biológica referida en la literatura es de 0 a 9 U/L según Jaussaund P. (1994), por lo anterior valores superiores a este dato con evidente eritrocitosis se puede considerar como un signo de doping por EPO o rHuEPO (Joré et al., 2017).
La identificación de las moléculas de EPO en suero y orina ha llevado a refinar las estrategias de doping en humanos y animales, Teruaki Tozaki (2019), reporta la implementación de la biología molecular y la genética con el desarrollo del Transgen eritropoyetina, el cual puede ser detectado por PCR digital droplet, estas estrategias buscan principalmente evadir los controles tradicionales de dopaje (LA CONFERENCIA Mundial sobre el dopaje de Lausana resume su programa en seis puntos [Anónimo]). Las técnicas implementadas para la detección de doping relacionada con EPO y Activador del receptor de la eritropoyesis, epoetin alpha, betha, epoetin delta, darbe poetinalpha son ELISA, Cromatografía líquida y espectrometría de masas de alta resolución según lo reportado por Joré et al. (2017). Las normativas internacionales surgen de la Federación Ecuestre Internacional (FEI) la única autoridad de control de todos los eventos internacionales en las competencias de caballos (FragkakI et al., 2017; Spanoudes y Diakakis, 2015).
Veterinarios, atletas, caballerizos, propietarios, gerentes, funcionarios y nuestras Federaciones Nacionales, estarán al pendiente de ayudar a combatir el dopaje equino y el uso inapropiado de sustancias prohibidas en competencias deportivas (Anderson, 2005). Según la FEI se da a conocer el listado de las sustancias más utilizadas para el dopaje en equinos y las categorías en las que se pueden dividir (Tabla 1).
Tabla 1. Listado de las sustancias más utilizadas en el dopaje en equinos.
Aspectos éticos
Hace falta la inclusión de cifras claras de uso en el país, datos relacionados específicamente con el
contexto. Todos los veterinarios tienen un papel fundamental en el cual deben proteger no solo el
bienestar de los animales bajo su cuidado, sino también la integridad de la profesión veterinaria,
deben desempeñar un rol proactivo en la identificación y abordaje de problemas de bienestar, la
investigación de métodos para reducir los deportes relacionados con las lesiones y en garantizar que
el tratamiento de los atletas equinos se base en la evidencia y no en la economía (Anderson, 2009).
Los problemas éticos a los que se enfrentan los veterinarios constantemente incluyen problemas de confidencialidad, expectativas poco realistas de tratamiento, uso y abuso de medicamentos, y conflictos de deberes para con el caballo y su equipo al mando (Toutain, 2009).
Durante las competiciones equinas los deberes y obligaciones de los veterinarios están definidas por los organismos de regulación como FEI y el Departamento de Ciencia y Bienestar Equina de la British Horseracing Authority (BHA) quien establece los requisitos de experiencia y competencia de los veterinarios de hipódromo para estar presentes en los días de la carrera para asesorar, monitorear el equipo y trabajar con los veterinarios que brindan atención clínica (Anjali, et al., 2012).
En la medicina veterinaria existe un dilema ético para los veterinarios cuyo derecho a tomar una decisión autónoma sobre el mejor tratamiento dirigido a maximizar los conflictos de bienestar a largo plazo con el derecho del propietario o entrenador a tomar decisiones autónomas sobre sus animales (Chan y Harris, 2011). El veterinario puede tener diferentes prioridades que el propietario o entrenador el veterinario asistente y/o socio según las consideraciones de viabilidad de la práctica (Mclean y Mcgreevy, 2010).
Consecuencias legales
Los códigos de conducta profesional, como los de RCVS y la Asociación Americana de Medicina
Veterinaria (AVMA, por sus siglas en inglés) cumplen un papel muy importante en el
establecimiento de sistemas para abordar dilemas éticos comunes que pueden proteger a los
profesionales de demandas inaceptables y presiones externas de un competidor sobre las
necesidades clínicas del caballo, esto significa que un animal no apto puede llegar a participar en una
competencia e incluso ganar, tal vez en detrimento de su salud. Según la definición de doping el
Código mundial antidopaje establece las normas y principios concretos antidopaje que deben seguir
las organizaciones responsables de adoptar, aplicar y hacer cumplir las normas antidopaje en sus
respectivas jurisdicciones. (Sánchez y Pérez, 2015).
Cuando existe la presencia y uso de una sustancia o método prohibido de dopaje en el metabolismo del animal, la portabilidad de dichas sustancias por parte del personal responsable, el incumplimiento a la realización de controles, en la ayuda conspiración y también la obstaculización y falsificación de los procedimientos de control de dopaje implican una suspensión de licencia federativa por un período de dos años, y multa de varios de miles de euros o dólares ya que se consideran como infracciones muy graves (Vid. y Casado, 2003).
La infracción por parte de un Deportista o de otra Persona de una norma antidopaje puede suponer alguna o varias de las consecuencias siguientes:
La EPO es una hormona importante que induce al comienzo de la eritropoyesis generando un aumento en la masa eritrocitaria que causa una mayor oxigenación a los tejidos. Es utilizada como doping en las carreras de caballos debido a sus efectos que alteran positivamente el rendimiento físico en competición y negativamente también conlleva a consecuencias graves como formación de coágulos o incluso la muerte en cuanto a la salud del caballo, así como las implicaciones legales, la anulación de premios, medallas o trofeos, la suspensión del deportista de la competencia y divulgación de información lo que conlleva al detrimento de los responsables encargados debido a su uso ilícito. Por esta razón se recomienda como medida lícita el entrenamiento a niveles mayores de 2.000 m.s.n.m. y así no se acarrearán consecuencias negativas para la salud del animal ni del responsable a cargo.
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